בית הכנסת האר"י האשכנזי הוקם במהלך המאה ה-16 על ידי עולים מיוון, ומכאן שמו הקדום "בית הכנסת גריגוס" – דהיינו של יוצאי יוון. בתקופת "תור הזהב" של צפת במאה ה-16 עמד בית הכנסת בקצה הצפוני של העיר, שכן מרכז הרובע היה בתחתית ההר באזור בית הכנסת האר"י של הספרדים. בחצר המבנה, היה בימיהם של האר"י וגוריו (כך מכונים תלמידיו) שדה פתוח שנקרא בפיהם "חקל תפוחין קדישין" (שדה התפוחים הקדושים). ממקום זה, נהגו האר"י וגוריו לצאת בבגדי לבן בכל ערב שבת ולקבל את פני השבת בשירה ובמזמור, מנהג שהתקבל בקהילות ישראל כ-"קבלת שבת". אחד מן הפיוטים אשר שרו האר"י וגוריו היה "לכה דודי לקראת כלה, פני שבת נקבלה…" שחיבר ר' שלמה הלוי אלקבץ שנמנה אף הוא עם גוריו של האר"י.
בתוך בית הכנסת, בחזית המערבית של הבימה המוגבהת, ישנו סדק ובתוכו תחובים פתקים. על פי המסורת הצפתית, בזמן מלחמת השחרור (1948) השתלטו חיילי "צבא ההצלה של קאוקג'י" על מירון, ומשם ירו פגזים על צפת. רסיס פגז אחד חדר אל תוך המבנה בזמן התפילה, בדיוק בזמן שאחד המתפללים השתחווה בתפילת "מודים" ופגע בבימה מעל לראשו. הסדק לא תוקן עד היום, זכר ל"נס" שהותיר את רישומו הגדול על מתפללי בית הכנסת עד היום.
